Una ricerca dell’IFOM, l’Istituto FIRC di Oncologia Molecolare di Milano, chiarisce per la prima volta il ruolo dei geni BRCA1 e BRCA2, noti già dagli anni Novanta per il loro coinvolgimento nei tumori femminili della mammella e dell’ovaio – e in seguito nel tumore maschile della prostata, nel cancro del polmone e del pancreas –, ma di cui non si conosceva ancora il funzionamento. Pubblicato di recente sulla rivista scientifica Molecular Cell, lo studio è stato condotto nel laboratorio IFOM di Metabolismo del DNA diretto dallo scienziato napoletano Vincenzo Costanzo, che lo ha fondato nel 2013, anno in cui è tornato in Italia dopo averne trascorsi più di dieci tra Stati Uniti e Gran Bretagna. Nel suo team anche un altro ricercatore partenopeo, Vincenzo Sannino.
Durata sette anni e sostenuta dai finanziamenti di AIRC, European Researc Council (ERC) e Fondazione Armenise-Harvard, la ricerca ha permesso di comprendere a fondo la funzione dei geni BRCA, in particolare di BRCA2, che fa da catalizzatore nei confronti di RAD51, una proteina che svolge un ruolo protettivo nei confronti del DNA, già evidenziata dallo stesso Costanzo in una precedente osservazione, nel 2010. “Quando il DNA si sintetizza rimane scoperto e attaccabile dalle nucleasi della cellula – spiega il ricercatore a IlDenaro.it –. Senza RAD51 si accumulano dei frammenti in cui la doppia elica non è più a doppio filamento ma ci sono proprio dei buchi, delle zone che presentano discontinuità dovute all’azione di una nucleasi che nel nostro caso si chiama Mre11, che sembra tagliare quello che rimane della doppia elica. Qualche anno fa abbiamo visto che RAD51 forma una sorta di guaina protettiva intorno al DNA”, mentre la ricerca appena pubblicata ha evidenziato come tale attività di protezione sia regolata da BRCA2. “RAD51 da sola non riesce ad andare, ha bisogno di BRCA2, che si serve di BRCA1 affinché RAD51 venga portata sul DNA. Ciò che accade nei pazienti è che ci sono delle mutazioni che comportano una perdita di una parte del gene: la parte terminale del gene fa il lavoro di portare RAD51, se non funziona bene il DNA è molto degradato e nascono delle vie alternative che cercano di ripararlo peggiorando la situazione, perché vanno a riempire i buchi con dei nucleotidi che non sono complementari. C’è, quindi, un aumento molto alto della frequenza di errore nella sintesi del DNA e questo precipita nel tumore”.
I risultati emersi dallo studio consentono di capire anche come “funzionano i farmaci che si stanno sperimentando nel tumore della mammella e ovaio, i cosiddetti inibitori di PARP che sfruttano la debolezza intrinseca delle cellule tumorali che non hanno BRCA, prevenendone la riparazione e quindi inducendo la morte delle cellule che accumulano tali lesioni”. Si tratta di un approccio “che si chiama synthetic lethality: se interveniamo sulle vie alternative che la cellula usa per sopravvivere, allora possiamo specificamente inibire queste cellule e non altre, facendo una chemioterapia specifica”.
